彩信平台官网

缩合剂(ji)的应(ying)用(yong)很广泛(fan)，随着医药工(gong)业、多肽试剂(ji)、蛋白质及高分子材料的发展，缩合剂(ji)在有机(ji)合成中(zhong)的应(ying)用(yong)越(yue)来越(yue)多，需求量也逐(zhu)年(nian)增加。缩合剂(ji)说白了就是将酸(suan)和胺链接在一(yi)起的纽带，常用(yong)缩合剂(ji)大(da)致(zhi)有下面几类(lei)：

1.1 碳二亚胺类缩合剂(ji)：如：DIC, DCC, EDCI等。

1.2 鎓(weng)盐类缩合剂：HATU, HBTU, HCTU, TBTU, HAPyU, BOP, PyBOP等。

1.3 有机磷缩合剂(ji)：DPP-Cl, DPPA, MPTA, BOP-Cl, T₃P, T₄P等。

1.4 其(qi)他(ta)类型(xing)缩合剂：羰基咪唑CDI、制备(bei)混合酸(suan)酐法、二(er)肟氰乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯衍生物、二(er)苯(ben)硅(gui)烷等等。

2.1 碳二亚胺(an)类缩合剂(ji)

此类缩(suo)(suo)合(he)(he)剂(ji)反应(ying)机(ji)理相同，都是酸和(he)碳(tan)二(er)亚(ya)胺反应(ying)生成活性(xing)中间体，然后氨基或者羟(qiang)基亲(qin)核(he)进攻生成缩(suo)(suo)合(he)(he)产物(wu)，而碳(tan)二(er)亚(ya)胺类缩(suo)(suo)合(he)(he)剂(ji)则(ze)生成不(bu)溶(rong)于(yu)有机(ji)溶(rong)剂(ji)(但(dan)溶(rong)于(yu)醇类)的脲(niao)的副产物(wu)。使用碳(tan)二(er)亚(ya)胺缩(suo)(suo)合(he)(he)剂(ji)会引(yin)起手性(xing)化合(he)(he)物(wu)消(xiao)旋，故不(bu)能用于(yu)手性(xing)化合(he)(he)物(wu)的缩(suo)(suo)合(he)(he)。

使(shi)用该类的缩合(he)(he)(he)剂(ji)(ji)一般需要加入(ru)酰(xian)化(hua)(hua)催化(hua)(hua)剂(ji)(ji)或活(huo)(huo)化(hua)(hua)剂(ji)(ji)，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟(qiang)基苯并三氮(dan)唑(zuo)(HOBt)等等，其(qi)主要由(you)于在(zai)(zai)反应(ying)的第一阶段酸对碳二亚胺的加成(cheng)中间体其(qi)并不(bu)(bu)稳定，若(ruo)不(bu)(bu)用酰(xian)化(hua)(hua)催化(hua)(hua)剂(ji)(ji)转(zhuan)化(hua)(hua)为相应(ying)的活(huo)(huo)性酯或活(huo)(huo)性酰(xian)胺，其(qi)自身会通(tong)过(guo)重(zhong)排(pai)成(cheng)相应(ying)的稳定的脲的副产(chan)物，尤其(qi)是(shi)使(shi)用EDCI时(shi)经常与(yu)HOBt联用，在(zai)(zai)我们使(shi)用碳二亚胺缩合(he)(he)(he)时(shi)，加料(liao)顺序一般为酸和(he)胺先加入(ru)体系中，最后加缩合(he)(he)(he)剂(ji)(ji)，大部分碳二亚胺缩合(he)(he)(he)反应(ying)都时(shi)放热反应(ying)，所(suo)以通(tong)常在(zai)(zai)冰水浴条件(jian)下加料(liao)。

以DCC缩合(he)为例：

通常(chang)这类(lei)反应(ying)在与酸生成中间(jian)态时，如(ru)果(guo)没有(you)遇上亲核元素(胺或者(zhe)羟基)时往往会发生中间(jian)态重排。

所(suo)以往往我们加料顺序如果不(bu)正确的(de)(de)话，我们得到的(de)(de)副产物不(bu)只(zhi)有脲(niao)的(de)(de)结构，你(ni)还会发现(xian)别的(de)(de)杂(za)质就是重(zhong)排(pai)产生的(de)(de)。

2.2 鎓盐类缩(suo)合剂

鎓盐类(lei)缩(suo)合剂(ji)的(de)反(fan)应活性(xing)较高，一般(ban)分为碳鎓盐类(lei)缩(suo)合剂(ji)及磷鎓盐类(lei)缩(suo)合剂(ji)两类(lei)，HATU、HBTU、HCTU、TBTU等属于(yu)碳鎓盐类(lei)缩(suo)合剂(ji)。HAPyU、BOP、PyBOP等属于(yu)磷鎓盐类(lei)缩(suo)合剂(ji)，反(fan)应机(ji)理基本一样。

2.2.1 碳鎓盐类缩合剂

常用的碳(tan)(tan)鎓盐类(lei)的缩合剂(ji)有HATU、HBTU、TBTU等，此类(lei)缩合剂(ji)的活(huo)性较(jiao)高，往(wang)往(wang)不需(xu)要再添加(jia)额外(wai)的HOBt或HOAt，但是(shi)(shi)其(qi)成(cheng)本也较(jiao)高。此类(lei)缩合剂(ji)在局(ju)部浓度不均(jun)匀(yun)的情况(kuang)下(xia)，会(hui)产生(sheng)副(fu)产物，所以(yi)(yi)(yi)在反应的时候，一般(ban)的加(jia)料(liao)顺序，应该是(shi)(shi)将酸、碱以(yi)(yi)(yi)及HATU 加(jia)到(dao)溶剂(ji)中，搅拌均(jun)匀(yun)再将胺加(jia)入，以(yi)(yi)(yi)避免副(fu)产物。以(yi)(yi)(yi)HATU为例(li)，首先是(shi)(shi)酸在碱作(zuo)用下(xia)形成(cheng)亲核试(shi)剂(ji)进(jin)攻(gong)碳(tan)(tan)正离子，生(sheng)成(cheng)酰氧基碳(tan)(tan)正离子中间态，然后此活(huo)泼中间体受苯并三唑氧基进(jin)攻(gong)形成(cheng)活(huo)性酯(zhi)，胺类(lei)亲核经过活(huo)性酯(zhi)，类(lei)似胺酯(zhi)交换反应，生(sheng)成(cheng)目标(biao)产物和副(fu)产物HOBt，其(qi)作(zuo)用机理如下(xia)图所示(shi)。

2.2.2 磷鎓盐类的缩合剂(ji)法

这类缩合剂(ji)作用机理主要(yao)是在碱性条件下，羧(suo)基负离子(zi)进(jin)(jin)攻缩合试剂(ji)生成(cheng)相(xiang)应(ying)的(de)酰(xian)氧基磷(lin)(lin)正离子(zi)，然后此(ci)活泼中间体受苯(ben)并三唑氧基进(jin)(jin)攻形成(cheng)活性酯(zhi)，再与(yu)氨基反(fan)应(ying)形成(cheng)酰(xian)胺键，优点(dian)在于反(fan)应(ying)条件温(wen)和且(qie)缩合速率快，能应(ying)用于低活性的(de)酸(suan)/胺缩合反(fan)应(ying)，以(yi)PyBOP为例，其作用机理如下图所示 (与(yu)碳(tan)磷(lin)(lin)鎓(weng)盐类类似)。

2.3 有机磷(lin)缩(suo)合剂

这类磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，最常用的是T₃P和 BOP-Cl，其反应过程主要经过混酐中间态实现缩合。

2.3.1 BOP-Cl特别适合(he)(he)与氨基酸的合(he)(he)成，其(qi)收(shou)率高、不(bu)易消(xiao)旋，但其(qi)缺点是(shi)，当胺的反(fan)应活(huo)性低(di)时，常(chang)常(chang)得到酰(xian)化(hua)的唑烷，但BOP-Cl溶(rong)解性较差，所以反(fan)应时间较长，通常(chang)在DMF中进(jin)行，所以在生产上应用受到一(yi)定(ding)影响，其(qi)反(fan)应机理如(ru)下图。

2.3.2 T₃P(正丙基磷酸酐)和T₄P(正丁基磷酸酐)溶解在乙酸乙酯、乙腈或者DMF中使用，溶解性好，后处理方便，常常放大生产时使用，副产品很容易水洗除去，对于含有α-手性中心的羧酸底物，T₃P和T₄P可以很好的抑制差向异构化，其反应机理如下图。

2.4 其(qi)他(ta)类型缩(suo)合(he)剂(ji)

其他类型缩(suo)合剂：羰(tang)基咪唑CDI、制(zhi)备混合酸酐法、二肟(wo)氰乙酸乙酯衍生(sheng)物(wu)、二苯硅烷等等有很多，这里就不一一讲述了(le)，主要介绍一下CDI。

CDI(羰基(ji)二(er)咪(mi)唑) 通常在(zai)THF和(he)二(er)氯甲烷中使用，有时候会用到(dao)乙(yi)腈和(he)DMF体(ti)系，不(bu)过(guo)(guo)在(zai)DMF中使用时需要(yao)控(kong)制(zhi)温(wen)度(du)，温(wen)度(du)高时酸(suan)(suan)与CDI反(fan)应(ying)(ying)(ying)生成(cheng)(cheng)的(de)中间态会与二(er)甲胺(an)反(fan)应(ying)(ying)(ying)生成(cheng)(cheng)杂(za)质，还有CDI的(de)用量不(bu)宜过(guo)(guo)大(da)，一般1.1-1.2当量，这(zhei)里不(bu)宜加太多(duo)，否则后(hou)续的(de)胺(an)会与未(wei)反(fan)应(ying)(ying)(ying)完(wan)的(de)CDI反(fan)应(ying)(ying)(ying)生成(cheng)(cheng)杂(za)质。其反(fan)应(ying)(ying)(ying)过(guo)(guo)程(cheng)为酸(suan)(suan)先(xian)亲(qin)核进(jin)攻(gong)(gong)羰基(ji)碳，释放一分子咪(mi)唑生成(cheng)(cheng)不(bu)稳定(ding)中间体(ti)，咪(mi)唑进(jin)攻(gong)(gong)羰基(ji)碳，生成(cheng)(cheng)活性(xing)羰基(ji)咪(mi)唑，同时释放二(er)氧化碳和(he)咪(mi)唑，最后(hou)加入(ru)亲(qin)核胺(an)进(jin)攻(gong)(gong)羰基(ji)碳释放咪(mi)唑生成(cheng)(cheng)酰胺(an)的(de)过(guo)(guo)程(cheng)。加料(liao)顺序一般为酸(suan)(suan)溶(rong)解到(dao)溶(rong)剂中，加入(ru)CDI(有放气过(guo)(guo)程(cheng))，搅拌一段时间生成(cheng)(cheng)中间态后(hou)再加入(ru)胺(an)。对于活性(xing)低的(de)胺(an)可以选择加热，CDI很容(rong)易吸潮(chao)，保存和(he)使用需要(yao)注(zhu)意防(fang)潮(chao)。由于其反(fan)应(ying)(ying)(ying)生成(cheng)(cheng)的(de)副(fu)产物咪(mi)唑易溶(rong)于水，方便(bian)除去，所以在(zai)生产上应(ying)(ying)(ying)用也(ye)很广泛。其反(fan)应(ying)(ying)(ying)机理如下(xia)图。

本文只是对常用(yong)缩(suo)合剂做一个大概讲解，其(qi)他缩(suo)合剂未做介(jie)绍。如需(xu)了解更多信息，请持续关注。